PROPOSTA PER UNA REVISIONE CRITICA DELL’ APPROCCIO TERAPEUTICO DELL’ ALOPECIA AREATA IN BASE AI MOMENTI PATOGENETICI  DELLA MALATTIA

Roberto d’Ovidio, Tiziana Di Prima*
*Coordinatore Nazionale del Gruppo di Tricologia dell’ Associazione Italiana Dermatologi Ambulatoriali
Università di Catania

Ad oggi, la scelta del regime terapeutico della alopecia areata si basa principalmente su criteri codificati che tengono conto dell'età del paziente e della percentuale di cuoio capelluto interessato ( + o - del 50%) (Shapiro J 1996). Talora la terapia scaturisce dall'esperienza empirica del singolo specialista.

Nelle forme più gravi della malattia è esperienza comune che non sempre ad una scelta terapeutica "corretta" segue la guarigione. Alcuni fattori prognostici negativi sono ben conosciuti: alopecia che insorge in età pediatrica, pazienti che sviluppano rapidamente una forma totale/universale. Il fallimento terapeutico in questa fetta di pazienti con AA considerata "grave" è frequente, come anche il tasso di recidività in caso di successo.

Dal momento che alcune terapie sembrano funzionare su alcuni pazienti sempre ma nessun trattamento sembra dovere funzionare su tutti ed in tutte le circostanze, c’è da chiedersi se tutto ciò possa essere in parte attribuito ad una combinazione negativa tra meccanismo d'azione del farmaco scelto e stadio clinico della malattia. Proponiamo quindi una "revisione critica" dell'algoritmo di Shapiro", riteniamo infatti che la scelta terapeutica debba in modo prioritario ben adattarsi al "tempo" in cui la malattia si trova al momento della nostra osservazione: attiva, stabile, in ricrescita.

Nella fase attiva (di espansione) della malattia i primi eventi che si verificano sembrano essere a carico dei Mastociti e Macrofagi periannessiali: i primi presentano evidenti fenomeni di degranulazione in stretta prossimità delle guaine del follicolo pilifero. La loro attivazione può essere conseguenza di molteplici stimoli: allergici,fisici,nervosi,infettivi,psichici. I Macrofagi  infiltrano precocemente il follicolo pilifero, soprattutto nell’area sovrapapillare del bulbo, per poi ritornare nel derma periannessiale con il citoplasma infarcito di melanosomi. Queste fasi sono comuni anche in altre forme di defluvium, come quelli da radio- e chemioterapia. Successivamente nei soggetti che hanno -probabilmente su base genetica- perso la tolleranza verso antigeni follicolari avviene il reclutamento dei linfociti T che circondano “a sciame d’api” la porzione transitoria del follicolo (fig.1).

I linfociti citotossici, in cooperazione con i linfociti helper, amplificheranno ed espanderanno la patologia diffondendola anche in altri distretti cutanei, avendo tra i principali bersagli dell’ aggressione autoimmune alcuni antigeni melanosomali, responsabili anche della frequente concomitanza di manifestazioni vitiligoidee in corso di Alopecia Areata, spiegandosi così anche il frequente risparmio dei peli bianchi nel corso della malattia.

Nella fase stabile i follicoli si presentano nella maggioranza in fase Telogen o bloccati in Anagen III o IV (fasi in cui normalmente inizia il processo della melanogenesi follicolare), con infiltrato infiammatorio scarso o assente e rete capillare dermica visibile solo nei plessi profondi.

La fase di ricrescita è preceduta dal ritorno dell’irrorazione dei capillari superficiali con aspetti di neoangiogenesi. Nella ricrescita “spontanea” i peli, dapprima chiari, riprendono gradualmente i processi di melanizzazione (fig. 2).

Prendiamo quindi ad esaminare la situazione di un paziente in fase attiva, sia che si tratti di un primo episodio o della riattivazione di una AA pregressa. In quel momento possiamo immaginare i follicoli piliferi circondati e permeati da mastociti e macrofagi attivati che fanno da battistrada  all'aggressione autoimmune o ad un semplice Telogen Effluvium (fig.3).

In questa fase sarebbe indicato tutto ciò che blocca i mastociti, blocca il reclutamento linfocitario, shifta la risposta di tipo Th1 sulla Th2, con incremento di TGF beta, IL-4 e IL10 ad azione immunosoppressiva sull'immunità cellulo-mediata (riduzione di IL-1,IFNg,TNFa). Il TGFb, inducendo la fase Catagen potrebbe essere in grado di eliminare l’esposizione del bersaglio antigenico. In effetti questo è quello che sembra avvenire nelle forme limitate di AA rispetto a quelle espansive.

Che agire sui mastociti potesse risultare efficace era stato già dimostrato nel 1964 . L'infiltrazione locale del composto 48/80, potente agente degranulante, su chiazze di AA era in grado di indurre remissione delle lesioni con scomparsa dei peli a punto esclamativo e ricrescita di peluria bianca che progressivamente si scuriva. Nelle chiazze non infiltrate dello stesso compariva solo lanugine e in momenti successivi.

In effetti è già stato raccomandato l'uso degli antiistaminici nei pazienti affetti da pollinosi al fine di evitare le recidive scatenate dalla crisi allergiche e qualcuno ha anche suggerito l’utilità della vaccinoterapia desensibilizzante in questo tipo di pazienti. Uno studio preliminare su forme non gravi di Alopecia Areata ha dimostrato la possibilità di indurre remissione della patologia nel 50% dei casi attraverso l’utilizzazione esclusiva dell’antiallergico Ebastina.

Proprietà antidegranulante è attribuita ad alcuni antiossidanti ( es. Quercetina ) ed alla Ciclosporina A. Quest’ultima è da lungo tempo utilizzata nell’ Alopecia Areata con risultati contrastanti: in alcuni soggetti è riuscita a bloccare e risolvere temporaneamente la patologia, in altri l’ha scatenata, a possibile conferma indiretta dell’importanza del momento dell’intervento in base alle diverse fasi del processo patologico.

Bisogna ricordarsi che il mastocita- ancora più che in risposta al 48/80- degranula in presenza del neuromediatore CRH proveniente dai nervi sensitivi e da questi rilasciato in condizioni di stress, ma prodotto anche nella cute delle aree sottoposte a traumi, come avviene del resto anche attraverso il riflesso assonico provocato dal rilascio della “sostanza P”. Questo potrebbe essere alla base di quelle forme di Alopecia scatenata da emicranie e problemi dentali ipsilaterali attribuite erroneamente a foci infettivi locali.

 Tutto ciò che sia in grado di limitare anche questo tipo di attivazione potrebbe essere utile nella prevenzione delle recidive, almeno in quei soggetti più “reattivi”. Infatti alcuni trattamenti potrebbero indurre un fenomeno di isomorfismo reattivo (Koebner) quando praticati nella fase acuta della malattia: per esempio terapie intralesionali, ditranolo o altre sostanze in modalità revulsiva, crioterapia e anche la terapia con sensibilizzanti topici (Difenciprone o SADBE).

www.alopeciaareata.dk

Koebner da trauma e microtrauma        Koebner da Ditranolo

Esaminiamo ora il momento successivo, nel  quale, richiamati dal danno iniziale provocato al pelo da Mastociti e Macrofagi, intervengono i linfociti diretti specificamente contro i loro bersagli all’interno dello stesso e che fino a questo punto erano stati protetti nel loro “santuario” follicolare da un relativo stato di privilegio immunitario dello stesso.

Una modalità "classica" per ottenere il blocco del reclutamento linfocitario, soprattutto nei pazienti con rapida progressione della malattia, è rappresentata dall'impiego del prednisone per os in dose iniziale di 40 mg/die, con decrementi posologici fino alla sospensione dopo aver ottenuto la stabilizzazione.

Gli stessi obiettivi possono ottenersi utilizzando miniboli di steroidi in pulse-therapy secondo quanto proposto da Sharma  e Gupta. Il successo sarebbe assicurato se la terapia viene istaurata entro le prime 8 settimane dall'esordio. E’ esperienza comune invece che la terapia cortisonica utilizzata per ottenere la remissione della patologia pur ottenendo quasi sempre dei risultati –in dipendenza della dose-  raramente sia in grado di mantenerli alla sua sospensione.

Anche i cortisonici topici di I e II classe sono utilizzabili nella fase acuta, con o senza medicazione occlusiva, tenendo presente che va trattata anche la periferia delle chiazze e in qualche caso tutto il cuoio capelluto ove si ritenga di scorgere segni di attività a distanza dalle chiazze clinicamente evidenti.

Altro farmaco che potrebbe trovare un razionale impiego anche in questa fase è la Sulfasalazina, farmaco largamente impiegato nella terapia della colite ulcerosa, del morbo di Crohn e dell'artrite reumatoide. L'effetto immunosoppressivo è il risultato dell'azione immunomodulatoria esplicata a vari livelli: mastociti, linfociti, NK, cellule epiteliali. In particolare si assiste ad una diminuita sintesi di IL-12, alla soppressione dell'espressione degli antigeni di istocompatibilità di classe II indotta dall' IFN-gamma e alla soppressione della Ossido Nitrico sintetasi dei macrofagi.

La sulfasalazina è stata impiegata nella terapia di pazienti con AA severa con percentuali di ricrescita del 23% in forme gravi e irresponsive ad altri trattamenti.

Successiva ma non meno importante possibilità terapeutica è rappresentata dalla modulazione della risposta immunitaria . Questa può ottenersi ad esempio con la immunoterapia secondo Yoshizawa, che prevede l'applicazione dell'agente sensibilizzante - nello specifica esperienza giapponese viene adoperato il DNCB - in sede diversa del cuoio capelluto. Viene infatti trattata settimanalmente un'area di 2.5 cm2 della parte superiore del braccio o della coscia. Si otterrebbe, secondo gli autori, una riduzione del defluvium già dopo 3-4 settimane. In effetti con questa particolare modalità si raggiunge il duplice scopo di ottenere una favorevole inversione del rapporto T linfocitario in senso Th2, attivare i linfociti immunoregolatori senza provocare un effetto degranulante sui mastociti locali, come avviene nel caso della immunoterapia "classica". E’ anche possibile che questo tipo di immunostimolazione agisca attraverso la produzione di neuropeptidi ad azione immunosoppressiva.

Superata la fase critica ed ottenuta la stabilizzazione della malattia, si potrebbe agire per promuovere la ricrescita pur  mantenendo l’azione immunomodulante.

Si può promuovere l'anagen esercitando un effetto "degranulante" sui mastociti che, in questa fase, sono meno numerosi e distanziati dal follicolo pilifero, in sede perivascolare ed in grado quindi di giocare il loro ruolo pro-angiogenetico.

Terapie ad effetto degranulante potrebbero essere: il ditranolo con modalità revulsiva, l'immunoterapia classica, l’elettrostimolazione,la crioterapia, la capsaicina e l’allicina etc.

L'applicazione del ditranolo va quindi fatta con tempi di posa e concentrazioni variabili, ma tali da produrre una "dermatite irritativa visibile" con il fine di provocare un fenomeno "Rembok",  il quale consiste nella capacità di una dermatite eczematosa o della psoriasi di indurre la ricrescita di peli nelle chiazze di alopecia areata stabilizzate o la loro resistenza alla malattia nelle aree interessate dalla dermatite. Ne consegue che l'impiego del ditranolo con tale modalità sarebbe controproducente nelle fasi attive della malattia, potendo provocare – attraverso l’incremento dell’attivazione mastocitaria e quindi fenomeni di koebnerizzazione- all’ aggravamento del quadro clinico. 

Analoghe considerazioni rendono ragione della utilità della immunoterapia topica "classica" che, producendo un eczema da contatto a livello del cuoio capelluto, aggiunge all'effetto immunomodulante, l'azione degranulante in loco.

La degranulazione dei mastociti può ottenersi anche attraverso la stimolazione elettrica delle terminazioni nervose e potrebbe costituire il razionale dell' efficacia ottenuta in alcuni pazienti con AA sottoposti a questo tipo di trattamento. Lo stesso vale per una terapia fisica più classica com’è la crioterapia.

Qualora all'azione di stimolo sul follicolo pilifero si voglia associare l'effetto immunosoppressivo si ricorre all'impego dei corticosteroidi di classe I o II applicati 2 volte al giorno.

A prevalente effetto immunosoppressivo sono la PUVA terapia total-body e l'impiego degli steroidi sistemici. Entrambi i trattamenti sono gravati da elevate percentuali di recidive alla sospensione da cui ne consegue la necessità di una terapia di mantenimento.

Circa l'impiego degli steroidi, se da una parte l'efficacia in termini di ricrescita è indiscussa, il loro impiego è gravato da effetti collaterali a lunga scadenza e dall'esistenza di pazienti non-responders. Il primo problema potrebbe essere risolto associando o alternando la terapia con farmaci "risparmiatori di steroidi".

L’ apparente mancanza di "sensibilità" alla terapia steroidea verificata in alcuni pazienti parrebbe legata al deficit della Tioredoxina-reduttasi, un enzima che in condizioni fisiologiche attiva il recettore cellulare ai glucocorticoidi rendendolo ottimale per il legame.

L' incremento della tioredoxina ottenibile con l'impiego di antiossidanti, in particolare del selenio, potrebbe aumentare la responsività al trattamento steroideo.

I pazienti con elevati titoli di autoanticorpi organo-specifici circolanti si gioverebbero in una buona percentuale di casi della terapia con Isoprinosina; in questi la risposta positiva al trattamento si associerebbe al decremento o alla scomparsa degli autoanticorpi.

Poichè però non ci sono evidenze valide per pensare che le attuali terapie possano eliminare il rischio di recidive della malattia, ottenuta la ricrescita è necessario impostare una terapia di mantenimento.

Nei pazienti in terapia con ditranolo, una volta avviata la ricrescita, questa si può mantenere anche se le applicazioni non producono più alcuna "reazione". Con l'impiego in modalità "non revulsiva" si sfruttano gli effetti immunosoppressivi che questo topico esplica: riduzione delle cellule di Langerhans, riduzione di IFN-gamma e TNF-alfa.

Nei pazienti trattati con l'immunoterapia, ottenuta la ricrescita, quando questa si presenta stabile per un periodo di tre mesi, si può procedere con sedute mensili di mantenimento.

Il minoxidil 5% applicato 2 volte al giorno è un farmaco sicuramente utile nel trattamento della AA. Lo riteniamo tuttavia particolarmente indicato nella terapia di mantenimento in ragione del suo effetto inibente sui canali del calcio. Questo si traduce in una azione stabilizzante sui mastociti, cellule "switch-on" delle attivazioni/riattivazioni della malattia. Inoltre, pur non modificando l'infiltrato linfomonocitario perifollicolare, inibirebbe l'attivazione extra immunologica dei T linfociti.

Al fine di ridurre il numero dei mastociti – quali cellule “trigger” della malattia (donde forse la maggiore incidenza e gravità dell’AA nei soggetti atopici…) si può ricorrere alla PUVA terapia locale,alla crioterapia, agli steroidi topici di I classe,  dotati anche di un'azione immuno-soppressiva  aspecifica.

Qualunque trattamento scelto, in base ai criteri esposti e motivati in questa trattazione, bisognerebbe porsi anche l'obiettivo di proteggere il bersaglio dell’aggressione autoimmune. Varie sostanze potrebbero svolgere un ruolo coadiuvante in tal senso: antiossidanti, capillaroprotettori etc; da ultimo si dovrebbe ragionevolmente pensare alla possibilità di eliminare specificamente l’antigene bersaglio o rendere nuovamente tollerante il sistema immunitario ad esso così come spesso avviene spontaneamente nella dermatite allergica da contatto e come si tenta di ottenere in altre patologie autoimmuni come la sclerosi multipla e la sclerodermia. Il successo di questi tentativi dipenderà essenzialmente dalla definitiva identificazione di quali siano le molecole antigeniche più importanti nell’ induzione della malattia.

In ultimo - ma non in ordine di importanza - in quel numeroso gruppo (circa il 50% dei pazienti) che va incontro a recidive o aggravamenti sotto “stress” psichici si potrebbe proporre un trattamento sintomatico ansiolitico ( Alprazolam ) e/o antidepressivo (Citalopram, Imipramina, Doxepina) o una psicoterapia.

Anche i gruppi di supporto costituiti dalle associazioni di malati possono aiutare nella riduzione del distress provocato dalla malattia e nel recupero dell’autostima e dell’adattamento sociale che devono comunque essere tra più importanti fini delle nostre proposte terapeutiche.